लक्षित प्रोटीन अपघटन चिकित्सा में नई राह

संदर्भ 

• 1 मई को अमेरिकी खाद्य एवं औषधि प्रशासन (एफडीए) ने ईएसआर1-म्यूटेशन, ईआर-पॉजिटिव और एचईआर2-नेगेटिव उन्नत स्तन कैंसर से पीड़ित मरीजों के उपचार के लिए वेपडेजेस्ट्रेंट (वेपडेजेस्ट्रेंट) को मंजूरी प्रदान की। यह प्रोटैक तकनीक पर आधारित दुनिया की पहली दवा है, जिसे एफडीए की स्वीकृति मिली है। 
• यह स्वीकृति ऐसी नई दवाओं के विकास का मार्ग खोलती है, जो केवल हानिकारक प्रोटीनों की गतिविधि को अवरुद्ध करने के बजाय उन्हें कोशिकाओं से पूरी तरह समाप्त कर देती हैं। यही विशेषता प्रोटैक तकनीक को पारंपरिक उपचारों से अलग बनाती है। वस्तुतः यह उन प्रोटीनों को भी निशाना बना सकती है, जिन्हें अब तक अड्रगेबल यानी पारंपरिक दवाओं की पहुँच से बाहर माना जाता था। उल्लेखनीय है कि वैज्ञानिक इस तकनीक पर दो दशकों से अधिक समय से कार्य कर रहे हैं।    

प्रोटियोलिसिस-टारगेटिंग काइमेरा (PROTAC) तकनीक की कार्यप्रणाली

• PROTAC का पूरा नाम प्रोटियोलिसिस-टारगेटिंग काइमेरा (Proteolysis-Targeting Chimera) है। यह विशेष प्रकार का अणु कोशिकाओं से विशिष्ट प्रोटीनों को हटाने के उद्देश्य से तैयार किया जाता है। 
• इसकी संरचना के दो सक्रिय सिरे होते हैं। पहला सिरा लक्षित प्रोटीन से जुड़ता है, जबकि दूसरा सिरा ई3 लाइगेज नामक एंजाइम से संपर्क स्थापित करता है, जो कोशिका की प्राकृतिक प्रोटीन अपघटन प्रणाली का हिस्सा है। 
• जब प्रोटैक इन दोनों को एक साथ लाता है, तब कोशिका लक्षित प्रोटीन को पहचानकर उसे नष्ट कर देती है। इसी प्रक्रिया को लक्षित प्रोटीन अपघटन कहा जाता है।   
• पारंपरिक दवाएं किसी प्रोटीन की गतिविधि को केवल अवरुद्ध करती हैं, इसलिए प्रभाव बनाए रखने के लिए उनका लंबे समय तक शरीर में उपस्थित रहना आवश्यक होता है। इसके विपरीत, प्रोटैक उत्प्रेरक की तरह कार्य करते हैं। एक प्रोटीन को नष्ट कराने के बाद वे स्वयं सुरक्षित रहते हैं और अगले प्रोटीन के साथ वही प्रक्रिया दोहराने में सक्षम होते हैं। 
• इसी कारण एक अकेला प्रोटैक अणु अनेक प्रोटीन अणुओं को क्रमशः नष्ट कर सकता है। चूंकि यह पूरे प्रोटीन को ही समाप्त कर देता है, इसलिए उसकी सभी जैविक भूमिकाएं भी समाप्त हो जाती हैं। दूसरी ओर, पारंपरिक दवाएं सामान्यतः प्रोटीन के केवल किसी एक विशिष्ट कार्य को ही रोक पाती हैं।  

अनुसंधान से क्लीनिकल उपयोग तक का सफर 

• लक्षित प्रोटीन अपघटन की अवधारणा पहली बार वर्ष 2001 में सामने आई, जब येल यूनिवर्सिटी और कैलटेक के शोधकर्ताओं ने यह प्रदर्शित किया कि एक विशेष अणु कोशिका की अपघटन प्रणाली तक लक्षित प्रोटीन को पहुंचा सकता है। यही अणु आगे चलकर प्रोटैक तकनीक का आधार बना। 
• इसके दो वर्ष बाद, 2003 में, इन्हीं शोध समूहों ने यह दिखाया कि यह अणु कोशिकाओं के भीतर स्तन तथा प्रोस्टेट कैंसर से जुड़े प्रोटीनों को भी नष्ट कर सकता है। हालांकि उस समय ये अणु केवल अनुसंधान उपकरण के रूप में उपयोगी थे, क्योंकि उनका आकार बड़ा था, वे पर्याप्त स्थिर नहीं थे और दवा के रूप में उनके औषधीय गुण संतोषजनक नहीं थे। 
• वर्ष 2010 के दशक में इस क्षेत्र में उल्लेखनीय प्रगति हुई। वैज्ञानिकों ने प्रोटैक अणुओं की संरचना में सुधार किया तथा उन्हें लक्षित प्रोटीन और ई3 लाइगेज के साथ अधिक स्थिरता से जोड़ने में सफलता प्राप्त की। परिणामस्वरूप ऐसे अणु विकसित हुए जिनमें बेहतर चयनात्मकता और दवा के लिए आवश्यक अन्य गुण मौजूद थे। 
• वर्ष 2019 में अमेरिकी बायोटेक कंपनी आर्विनास द्वारा विकसित बावडेगालुटैमाइड (bavdegalutamide) मानव परीक्षणों में प्रवेश करने वाली पहली प्रोटैक दवा बनी। इसे मेटास्टेटिक कैस्ट्रेशन-प्रतिरोधी प्रोस्टेट कैंसर के उपचार के लिए विकसित किया गया था। 
• इसी अवधि में आर्विनास और फाइजर ने मिलकर वेपडेजेस्ट्रेंट का विकास एक एस्ट्रोजन रिसेप्टर डिग्रेडर के रूप में किया। प्रारंभिक परीक्षणों में सफलता के बाद यह दवा फेज-3 क्लीनिकल ट्रायल तक पहुंची। वर्ष 2025 तक इसके अंतिम चरण के परीक्षण पूरे हो गए और नियामकीय समीक्षा के लिए सभी आंकड़े एफडीए को सौंप दिए गए। अंततः एफडीए की मंजूरी के साथ इस तकनीक का विचार प्रयोगशाला से वास्तविक चिकित्सा तक पहुँच गया। 

प्रभावशीलता और चिकित्सीय महत्व

• वेपडेजेस्ट्रेंट को 624 मरीजों पर किए गए फेज़-3 परीक्षण के आधार पर मंजूरी दी गई। इन सभी मरीजों का पहले सीडीके4/6 इन्हिबिटर्स और एंडोक्राइन थेरेपी से उपचार किया जा चुका था, जो वर्तमान में मानक उपचार माने जाते हैं।
• अध्ययन में ईएसआर1-म्यूटेशन वाले 270 मरीजों पर विशेष रूप से ध्यान दिया गया। परिणामों से पता चला कि वेपडेजेस्ट्रेंट लेने वाले मरीजों में कैंसर को नियंत्रित रखने की औसत अवधि पाँच महीने रही, जबकि मानक दवा फुल्वेस्ट्रेंट (फुल्वेस्ट्रेंट) प्राप्त करने वाले मरीजों में यह अवधि केवल 2.1 महीने थी।
• इस दवा के अधिकांश दुष्प्रभाव हल्के पाए गए। इनमें मांसपेशियों और हड्डियों में दर्द, थकान, मतली, कब्ज तथा भूख में कमी प्रमुख थीं। कुछ मरीजों में लिवर एंजाइमों में अस्थायी परिवर्तन और ईसीजी में हल्की असामान्यताएँ भी दर्ज की गईं, जो समय के साथ सामान्य हो गईं। 
• वेपडेजेस्ट्रेंट एस्ट्रोजन रिसेप्टर को पूरी तरह नष्ट करके कार्य करता है। ईएसआर1 जीन में म्यूटेशन होने पर यह रिसेप्टर हार्मोन थेरेपी के बावजूद सक्रिय बना रहता है, जिससे कैंसर उपचार का प्रतिरोध विकसित कर सकता है। ऐसे में यह दवा रिसेप्टर को समाप्त कर उपचार की नई संभावना प्रदान करती है। 
• एक अन्य महत्वपूर्ण लाभ इसकी उपयोग विधि है। यह दवा दिन में केवल एक बार मौखिक (ओरल) रूप से ली जाती है, जबकि फुल्वेस्ट्रेंट के लिए मांसपेशियों में इंट्रामस्क्युलर इंजेक्शन लगवाने पड़ते हैं।

प्रोटैक तकनीक की व्यापक संभावनाएं  

• कई रोगों से जुड़े प्रोटीनों की सतह पर ऐसे उपयुक्त स्थान नहीं होते, जहां पारंपरिक अवरोधक दवाएं प्रभावी ढंग से जुड़ सकें। प्रोटैक तकनीक इस सीमा को पार कर सकती है, क्योंकि इसका उद्देश्य केवल प्रोटीन को ई3 लाइगेज तक पहुंचाना होता है, न कि उसकी सक्रिय साइट से जुड़ना। 
• इसी विशेषता के कारण वे प्रोटीन भी उपचार के दायरे में आ सकते हैं जिन्हें पहले लगभग असंभव लक्ष्य माना जाता था। इसके अतिरिक्त, एक प्रोटैक अणु कई प्रोटीनों को क्रमशः नष्ट कर सकता है, इसलिए अपेक्षाकृत कम मात्रा में भी प्रभावी परिणाम प्राप्त होने की संभावना रहती है।   
• यही कारण है कि वर्तमान में प्रोटैक आधारित दवाओं की विकास पाइपलाइन तेजी से विस्तृत हो रही है। अब तक 40 से अधिक प्रोटैक उम्मीदवार क्लीनिकल ट्रायल में प्रवेश कर चुके हैं और वे 200 से अधिक विभिन्न प्रोटीनों को लक्ष्य बना रहे हैं। कैंसर के अलावा वैज्ञानिक अल्जाइमर जैसी न्यूरोडीजेनेरेटिव बीमारियों, सूजन संबंधी रोगों तथा मांसपेशियों के विकारों में भी इनके उपयोग की संभावनाओं का अध्ययन कर रहे हैं।   

प्रमुख चुनौतियां

हालांकि प्रोटैक तकनीक अत्यंत आशाजनक है, लेकिन इसके सामने अभी भी कई वैज्ञानिक और चिकित्सीय चुनौतियां मौजूद हैं। 

• सबसे पहली चुनौती इन अणुओं का आकार और जटिल संरचना है। पारंपरिक छोटी दवाओं की तुलना में ये बड़े होते हैं, जिसके कारण शरीर में उनका अवशोषण तथा विभिन्न ऊतकों तक प्रभावी वितरण कठिन हो सकता है। 
• दूसरी चुनौती हुक इफेक्ट है। बहुत अधिक सांद्रता पर प्रोटैक लक्षित प्रोटीन और ई3 लाइगेज को एक साथ लाने के बजाय दोनों से अलग-अलग जुड़ने लगते हैं। इससे आवश्यक कॉम्प्लेक्स कम बनते हैं और दवा की प्रभावशीलता घट सकती है।   
• तीसरी सीमा यह है कि वर्तमान अधिकांश प्रोटैक केवल दो प्रकार के ई3 लाइगेज का उपयोग करते हैं, जबकि मानव कोशिकाओं में 600 से अधिक ई3 लाइगेज मौजूद हैं। इसलिए वैज्ञानिक अधिक विविध लाइगेजों को शामिल करने की दिशा में कार्य कर रहे हैं, जिससे ऊतक-विशिष्ट उपचार विकसित किए जा सकें और दुष्प्रभाव कम हों।
• इसके अतिरिक्त, समय के साथ कैंसर कोशिकाओं में दवा प्रतिरोध भी विकसित हो सकता है। कोशिकाएं ऐसे आनुवंशिक परिवर्तन विकसित कर सकती हैं जो प्रोटीन अपघटन की प्रक्रिया को बाधित कर दें या ई3 लाइगेज की उपलब्धता कम कर दें, जिससे प्रोटैक आधारित उपचार का प्रभाव घट सकता है।   

निष्कर्ष 

• वेपडेजेस्ट्रेंट को एफडीए द्वारा मिली मंजूरी इस बात का प्रमाण है कि लक्षित प्रोटीन अपघटन अब केवल प्रयोगशाला तक सीमित अवधारणा नहीं रहा, बल्कि एक व्यवहारिक चिकित्सीय विकल्प बन चुका है। हालांकि इस क्षेत्र की अधिकांश दवाएं अभी भी क्लीनिकल परीक्षणों में हैं और इनके दीर्घकालिक प्रभावों का मूल्यांकन जारी है। 
• यद्यपि भविष्य में होने वाले अध्ययन यह स्पष्ट करेंगे कि यह नई उपचार पद्धति विभिन्न रोगों में कितनी व्यापक भूमिका निभा सकती है तथा सुरक्षा, प्रभावशीलता और वास्तविक जीवन के परिणामों के संदर्भ में यह मौजूदा उपचारों की तुलना में कितना बेहतर प्रदर्शन करती है।